吉大《医学微生物学》拓展资源（一）

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诺贝尔自然科学奖历届获奖者名录—-生理学医学奖（与微生物和免疫有关）

诺贝尔奖

诺贝尔奖是以瑞典著名化学家、硝化甘油炸药发明人阿尔弗雷德•贝恩哈德•诺贝尔(1833~1896)的部分遗产作为基金创立的。诺贝尔奖包括金质奖章、证书和奖金支票。

诺贝尔生于瑞典的斯德哥尔摩。他一生致力于炸药的研究，在硝化甘油的研究方面取得了重大成就。他不仅从事理论研究，而且进行工业实践。他一生共获得技术发明专利355项，并在欧美等五大洲20个国家开设了约100家公司和工厂，积累了巨额财富。

1896年12月10日，诺贝尔在意大利逝世。逝世的前一年，他留下了遗嘱。在遗嘱中他提出，将部分遗产（920万美元）作为基金，以其利息分设物理、化学、生理或医学、文学及和平5种奖金，授予世界各国在这些领域对人类作出重大贡献的学者。

据此，1900年6月瑞典政府批准设置了诺贝尔基金会，并于次年诺贝尔逝世5周年纪念日，即1901年12月10日首次颁发诺贝尔奖。自此以后，除因战时中断外，每年的这一天分别在瑞典首都斯德哥尔摩和挪威首都奥斯陆举行隆重授奖仪式。

1968年瑞典中央银行于建行300周年之际，提供资金增设诺贝尔经济奖（全称为瑞典中央银行纪念阿尔弗雷德•伯恩德•诺贝尔经济科学奖金，亦称纪念诺贝尔经济学奖，并于1969年开始与其他5项奖同时颁发。诺贝尔经济学奖的评选原则是授予在经济科学研究领域作出有重大价值贡献的人，并优先奖励那些早期作出重大贡献者。

1990年诺贝尔的一位重侄孙克劳斯•诺贝尔又提出增设诺贝尔地球奖，授予杰出的环境成就获得者。该奖于1991年6月5日世界环境日之际首次颁发。

1901年　E.A.V.贝林(德国人)从事有关白喉血清序法的研究

1902年　R.罗斯(英国人)从事有关疟疾的研究

1905年　R.柯赫(德国人)从事有关结核的研究

1907年　C.L.A.拉韦朗(法国人)发现并阐明了原生动物在引起疾病中的作用

1908年　P.埃利希(德国人)，E.梅奇尼科夫(俄国人)从事有关免疫方面的研究

1913年　C.R.里谢(法国人)从事有关抗原过敏性的研究

1919年　J.博尔德特(比利时人)有关免疫方面的一系列发现

1928年　C.J.H.尼科尔(法国人)从事有关斑疹伤寒的研究

1945年　A.弗莱明，E.B.钱恩，H.W.弗洛里(英国人)发现青霉素

1951年　M.蒂勒(南非人)发现黄热病疫苗

1952年　S.A.瓦克斯曼(美国人)发现链霉素

1960年　F.M.伯内特(澳大利亚人)，P.B.梅达沃(英国人)证实了获得性免疫耐受性

1965年　F.雅各布，J.L.莫诺，A.M.雷沃夫(法国人)研究有关酶和细菌合成中的遗传调节机构

1966年　F.P.劳斯(美国人)发现肿瘤诱导病毒

1975年　D.巴尔的摩，H.M.特明(美国人)，R.杜尔贝科(美国人)从事肿瘤病毒的研究

1976年　B.S.布卢姆伯格(美国人)发现澳大利亚抗原

D.C.盖达塞克(美国人)从事慢性病毒感染症的研究

1980年　B.贝纳塞拉夫，G.D.斯内尔(美国人)，J.多塞(法国人)从事细胞表面调节免疫反应的遗传结构的研究

1984年　N.K.杰尼(丹麦人)，G.J.F.克勒(德国人)，C.米尔斯坦(英国人)确立有关免疫抑制机理的理论，研制出了单克隆抗体

1987年　利根川进(日本人) 阐明与抗体生成有关的遗传原理

1996年　P.C.多尔蒂(澳大利亚)，R.M.青克纳格尔(瑞士人)发现细胞的中介免疫保护特征

肽聚糖型细胞壁合成中的调节作用

摘要：肽聚糖对于细菌的细胞壁是非常重要的，本文对细菌中细胞壁的合成过程进行了阐述，分析了肽聚糖合成细胞壁过程中具有调节作用的酶和化学物质，并对细菌抗药性做了简单分析，对指导细菌的杀灭与疾病的防止有一定的意义。

关键词：细胞壁 肽聚糖 合成 调节 抗药性

简介

肽聚糖是存在于革兰氏阳性和阴性细菌细胞壁中的一种复合糖类是构成细胞壁的主要成分之一[5]。主链是β-1,4-糖苷键连接的N-乙酰氨基葡糖和N-乙酰胞壁酸交替的杂多糖。在N-乙酰胞壁酸上接有肽链，不同糖链上的肽链交联后形成稳定的水不溶产物。在肽聚糖合成中，烯醇式丙酮酸转移酶(EPI)是调节肽聚糖合成初始阶段的关键酶[6]，抑制这个酶可以有效抑制细胞壁的合成。此外，青霉素等抗生素也存在其他的机制来抑制细胞壁的合成，溶菌酶可以特异性的识别并水解肽聚糖。

1、肽聚糖的化学组成

肽聚糖是由若干肽聚糖单体所组成的网目状大分子，而肽聚糖单体又是由N-乙酰葡萄糖胺(G)，N一乙酰胞壁酸(M)和四肽链组成[4,5]。G和M交替排列，通过β-1，4糖苷键联接成聚糖链骨架。四肽链则是通过一个酰胺键与M相连。四肽链与M之间的连接不是一个真正的肽键，而是一个酰胺键。连接的双方，一是氨基糖，一是氨基酸。

肽聚糖具有多样性，但结构大体类似，区别在于单体的氨基酸序列以及交联方式有一定的差异，其合成所需的酶的种类基本上是差不多的。

2、肽聚糖的合成

肽聚糖在细胞周期中合成，受周期性相关蛋白及酶的调控，其生物合成可分五个阶段[4,5]。

1)UDP-GlcNAc的合成

葡萄糖经过6-磷酸葡萄糖转化为6-磷酸果糖，并由L-谷氨酰胺提供氨基形成6-磷酸葡萄糖胺．最后在UTP存在时，经焦磷酸化酶催化，生成UDP-GlcNAc

2)UDP-NAMA(N-乙酰胞壁酸)的合成

UDP-GlcNAc和磷酸烯醇丙酮醢在转移酶催化下，合成UDP-NAG-丙酮酸醚，再经还原生成UDP-NAMA。

3)UDP-NAMA五肽的合成：

5个氨基酸通过肽键依次连接，形成五肽尾。

4)组装和运载

单体的合成部位是细胞质，但是是在细胞膜上完成的组装，因此需要一个运输机制，承担这个功能的是溶菌酶，而辅助组装的是抗原载体脂[4]。

5)肽聚糖链的交联

各个肽聚糖以交联的方式连接成网络结构。

如图1是细胞中合成肽聚糖的过程。

图1  肽聚糖細胞膜内合成图

3、合成中的关键调节酶及负调节作用

在肽聚糖合成中有几个关键的酶促反应，一旦酶的活性受到抑制，那么细胞壁合成就会终止，当然，酶的激活同样会使细胞壁进入合成状态，这种情况一般发生在分裂期或是细胞壁损伤修复中。

聚合过程中存在3种关键的酶类，即糖基转移酶、肽基转移酶和D-丙氨酰D-丙氨酸羧肽酶 (D，D-羧肽酶)。糖基转移酶可延长双糖肽的多糖链；肽基转移酶可使双糖肽相互交联聚合成网状的肽聚糖；D-丙氨酰D-丙氨酸羧肽酶的可在转肽作用过程中由羧肽酶催化将D-丙氨酰D-丙氨酸间的肽链断裂，释放出一个D-丙氨酰残基[1]。这些酶大多数属于青霉素结合蛋白（PBP）的参与，对其活性的抑制是许多抗生素发挥作用的关键。β-内酰胺类抗生素（青霉素等）能专一性地与细菌细胞内膜上的PBPs结合，干扰PBPs的正常酶功能(如干扰细胞壁肽聚糖合成)，使细胞壁合成阻断。

除了抑制酶的活性，还可以通过其他方式抑制细胞壁的合成，如D-环丝氨酸和邻氨甲酰-D-丝氨酸[4]。这两种氨基酸与合成肽尾的氨基酸结构相似，可以进行合成，但不能进行进一步的反应，是合成中断。细胞可以通过向合成部位运送这两种氨基酸来进行肽聚糖的中断合成。

磷酶素抑制UDP-GlcNAc-丙酮酸转移酶，阻断合成原料的组装，同样可以对肽聚糖合成起到抑制作用。而溶菌酶特异性识别肽聚糖中的化学键，既可以在细胞内合成转运中起到作用，又可以在细胞外对细胞壁进行特异性的水解作用。

4、细菌的抗药性—耐破壁类抗生素

β-内酰胺类临床用量很大，远高于体外试验浓度[2]，造成很多菌群对其药性具有很大的抗性。现在已知的针对破坏细胞壁的抗生素等物质的耐药性有以下几类：

1)酶的灭活作用，即通过修饰，水解乙酰化、磷酸化等破坏抗生素的活性[3]。PBPs介导的细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性可能与PBPs的改变有关，如PBPs含量必需发生变化或缺失；与抗生素的亲和力降低；细菌产生缓慢结合的PBPs；诱导性PBPs的出现，即不依赖β-内酰胺酶的存在而对β-内酰胺类抗生素耐药等[1]。

2)细菌细胞膜通透性改变，阻碍抗生素进入细胞内膜靶位。

3)细菌产酶(蛋白)保护抗生素作用靶位或改变靶位点。

针对细菌抗药性种类与数量越来越多的状况，研究者们给出了一些建议[3]：

第一，合理使用抗生素。

第二，制止已出现的耐药基因播散。

第三，开发新药。

第四，发展特异性β-内酰胺酶抑制剂。

第五，抗生素干预策略。

第六，细菌耐药性全面检测。

第七，使用生物类杀菌药物