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现代远程教导学院
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医学免疫学
主讲人：王悦
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肿瘤免疫（Tumor immunity）
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肿瘤免疫学（tumor Immunology）
是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤产生、开展的相互关联，机体对肿瘤的免疫应对及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断跟免疫防治的科学。假想肿瘤细胞可能存在着与畸形构造差其余抗原因素，经由过程检测这种抗原因素或用这种抗原因素引诱机体的抗肿瘤免疫应对，可能达到诊断跟医治肿瘤的目标，但这方面研究不获得明显的停留。
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第一节 肿瘤的抗原
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肿瘤抗原是指细胞恶性变过程中呈现的新抗原（neoantigen）物质的总称。
变或畸形运动基因的激活都可能产生新的蛋白分子。这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解的短肽可与MHCⅠ类分子在内质网中结合，并共表达于细胞名义，成为被CD8 CTL辨认跟杀伤的肿瘤特异抗原。其余，某些细胞在恶性变后，可使畸形情况下处于隐敝状况的抗原决定簇裸显露来，成为肿瘤相干抗原，可被B细胞辨认产生抗肿瘤抗体。
已在植物自发性肿瘤跟人类肿瘤细胞名义都发明白肿瘤抗原。
两种对抗肿瘤抗原分类。
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（一）肿瘤特异抗原
肿瘤特异抗原（tumorspecificantigen TSA）是指只存在于某种肿瘤细胞名义而不存在于畸形细胞的新抗原。这类抗原是经由过程近交系小鼠间停止肿瘤移植的方法证明的实验过程，先用化学致癌剂甲基胆蒽（methyl-cholanthrene,MCA）诱发小鼠皮肤产生内瘤，当肉瘤生长至必定大小时，予以手术切除。将此切除的肿瘤移植给畸形同系小鼠后可生长出肿瘤。
（二）肿瘤相干抗原
肿瘤相干抗原（tumor-associated antigen,TAA）是指一些肿瘤细胞名义糖蛋白或糖脂因素，它们在畸形细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。此类抗原一般可被B细胞辨认并产生响应的抗体。
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人类肿瘤特异性抗原确切破是肿瘤研究的严重停留之一,对人类肿瘤特异性抗原的认识过程也就是肿瘤研究的一直深刻的过程。
肿瘤特异性抗原(tumorspecialantigenTSA)是肿瘤细胞特有的或只存在于某些肿瘤细胞而不存在于畸形细胞的新抗原。这类抗原是人们于20世纪50年月末在遗传背景基本相同的小鼠(可打消畸形构造相容性抗原的影响),即同系小鼠中。经由过程移植排异的实验方法发明的。
先用化学致癌剂甲基胆蒽(methycholanthrene,MCA)引诱小鼠皮肤产生肉瘤,当肉瘤生长至必定大小时予以手术切除,将此肿瘤移植给畸形同系小鼠,可生长出肿瘤,但是将此肿瘤植回本来经手术切除后的小鼠,此鼠则不产生肿瘤。这标明该肿瘤存在特异性抗原,可引诱机体产生免疫排斥反应。
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Tumor Immunosurvillance
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免疫监督的不雅点由伯内特起首提出，认为机体的免疫体系对肿瘤的产生活在监督本能机能，可随时清除刚萌芽的恶性转化细胞，避免肿瘤构成。有很多现实支撑伯内特的学说。有先本性或获得性免疫缺点的植物跟人，肿瘤发病率明显增加。比方，先本性共济掉调毛细血管扩大症跟维斯科特－奥尔德里奇二氏综合征（表示为湿疹、出血、反复感染，尤其是中耳炎，血便，易外伤）的患儿伴有明显的免疫缺点，恶性肿瘤的产生率达 2～10%其中多为网状淋巴体系的恶性肿瘤。又如获得性免疫缺点综合征的患者，因为免疫体系功能的破坏，不但易并发前提致病菌的感染，卡波济氏肉瘤的发病率高达20%。卡波济氏肉瘤本是一种比较罕见的病程较长的低恶度肿瘤，但在获得性免疫缺点综合征患者中发病年纪提前，过程大为收缩。这些事例从背面证明免疫监督感化的存在跟重要性。免疫监督学说能否也实用于人类罕见恶性肿瘤，还缺乏充分证据。曾经确知，很多致癌物质存在使畸形细胞癌变跟克制免疫的双重感化。后一种感化可破坏免疫体系的监督本能机能，为癌变的细胞进一步开展成肿瘤发明有利前提。参加免疫监督的重如果NK细胞、巨噬细胞等这些履行肿瘤非特异性免疫反应的细胞因素。免疫监督学说确切破，将是对人类恶性肿瘤停止免疫防备的根据。
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肿瘤抗原产生的机理：
新的蛋白
蛋白独特降解产品
分子构造改变
暗藏抗原裸露
蛋白分子异常凑集
胎胚抗原或分化抗原的畸形表达
蛋白的翻译后润饰妨碍
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根据肿瘤的抗原特异性，可将肿瘤抗原分为肿瘤特异性抗原跟肿瘤相干抗原。
肿瘤特异性抗原
肿瘤相干抗原
胚胎抗原
分化抗原
根据诱发肿瘤的原因跟肿瘤产生情况可分为:
理化要素诱发的肿瘤抗原.
生物要素诱发的肿瘤抗原
自发性肿瘤抗原
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The adaptive immune response to tumor-derived TAAs
such as MAGE1 and MART1 in melanoma
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1、CD8+ CTL是体内数量最多的CTL亚群，也是最重要的效应细胞
2、CD4+ T帮助细胞在肿瘤免疫中能对CD8+ T细胞跟B细胞有重要的帮助感化
3、 γδT细胞杀伤肿瘤细胞长短MHC限制性的。
4、 活化的NKT细胞对多种肿瘤细胞系跟自体肿瘤织均有明显的细胞毒活性
5、NK细胞重要借助ADCC效应发挥特异性抗肿瘤感化
6、巨噬细胞（Mφ）在抗肿瘤免疫中不只作为APC提呈抗原，并且是消融肿瘤细胞的效应细胞。
7、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）跟肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL）
8、中性粒细胞活化后可经由过程开释活性氧分子、细胞因子、PGE及白三烯等物质发挥抑瘤感化。
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9、 体液免疫应对的潜伏感化
抗体依附性细胞介导的细胞毒感化（ADCC）
补体依附的细胞毒感化（CDC）
免疫调理感化
抗体封闭肿瘤细胞名义某些受体
抗体烦扰肿瘤细胞的粘附特点
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第二节 肿瘤的免疫逃逸机制
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1） 免疫抉择
2） 肿瘤细胞名义抗原封闭或覆盖，烦扰免疫效应对肿瘤细胞的辨认与攻击
3）机体的免疫体系无充足的才能清除大量疾速生长的肿瘤细胞使肿瘤细胞漏逸。大批肿瘤细胞反而可安慰细胞一直生长惹起免疫安慰
4）肿瘤细胞名义分子如MHC分子、共安慰分子表达的改变使CTL不克不及辨认肿瘤细胞名义抗原而回避宿主免疫体系的攻击。
5）共安慰分子的缺乏
6）LMP-2、LMP-7、TAP-1、TAP-2表达低下可招致肿瘤细胞抗原加工、呈递功能妨碍
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7）Fas／FasL道路
8）肿瘤细胞可分泌克制因子如IL-10、TGF-β跟前线腺素E2 （PGE2）等直接参加宿主的免疫克制
9）克制性T细胞
10）T细胞旌旗灯号转导缺点
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第三节 肿瘤的免疫医治
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Cancer gene therapy and immunotherapy trials currently listed as open by the US Recombinant Advisory Committee
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肿瘤细胞型疫苗
亚细胞瘤苗
分子瘤苗
肿瘤多肽疫苗
病毒相干肿瘤疫苗
独特型疫苗
热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗
核酸疫苗
DC提呈的肿瘤抗原多肽疫苗
一）、肿瘤主动特异性免疫医治
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Strategy for immunization with autologous peptide-pulsed DCs
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抗体为基本肿瘤主动免疫医治
抗体导向化学疗法
免疫毒素疗法
抗体-超抗原融合蛋白导向医治
异质交联抗体
以血管为靶的抗体导向疗法
抗体导向酶解前药医治
基因工程抗体
二）、肿瘤主动免疫医治
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烦扰素
白细胞介素
集落安慰因子
其他细胞因子
过继性细胞免疫医治
细胞因子疗法
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免疫基因医治
细胞因子免疫基因医治
基于树突细胞的肿瘤抗原免疫
共安慰分子免疫基因医治
基因导向酶药物前体医治/病毒导向的酶解前药疗法
拔出抑癌基因或铲除癌基因的表达
其他肿瘤基因医治方法
肿瘤基因医治
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本章小结
※控制肿瘤免疫逃逸机理。
※控制肿瘤抗原的分类。
